Ketogenes och ketoacidos

Jag tror att jag har hittat svaret på min fråga, men känner mig fortfarande förbryllad. Vätejonerna verkar komma från en kovalent modifiering i ett tidigare steg:

Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA + H20 <-> HMG-CoA + CoA-SH + H+

Jag kan dock inte hitta några förklaringar till att vätejonerna skulle vara resultatet av syradissociation (som verkar vara den rådande förklaringsmodellen).

Om någon har en klok tanke är den mycket välkommen! :)

Hej och välkommen till Pluggakuten!

Kul och bra fråga! Det är en fråga som inte ställs alls så ofta som den borde. Namnet ketoacidos och beskrivningen att "ketonerna är surgörande" är missvisande. Sammanhanget är förvisso ketoner och acidos, men surgörandet kommer inte från ketonerna is sig - precis som du noterat, och som framgår i din bild.

Termen ketoacidos används för tillståndet som individer med typ 1 diabetes kan hamna i, efter en period med otillräckliga mängder insulin. I sådana fall ställer metabolismen om till att istället använda de s.k. ketonkroppar. Hos individer som endast äter lite kolhydrater, typ Atkins, sker motsvarande förändringar men inte lika dramatiskt eller snabbt, så dessa når inte acidos även om de anser sig vara "keto" och allt vad det kallas.

Reaktionerna i din bild illustrerar endast en del av vad som sker i individen i samband med ketogenes. Det sker m.a.o. flera anpassningar inom metabolismen och dessa finns inte med i din bild, som endast visar omvandlingen av acetyl-Coa (Ac-CoA) till ketonkropparna.

Vid låga nivåer av insulin skiftar metabolismen, och relevant är skiftet från liponeogenes till lipolys i hepatocyterna för att på så vis generera energi från fetter snarare än kolhydrater. I samband med detta hydrolyseras triacylglycerol (TG) till fria fettsyror (R-COOH), som omgående protolyseras och frisätter på så vis en proton per fettsyraesterbindning som bryts, så tre per TG.

De bildade fettsyrajonerna (R-COO^-) behöver sedan aktiveras för vidare metabolism, vilket frisätter protoner (enoyl-CoA syntase om jag inte missminner mig), och i samband med beta-oxidationen som sedan sker frisätts även protoner, upp till en per Ac-CoA som bildas (beroende på om den bildade Ac-CoA oxideras i citronsyracyklen eller inte).

Det är vad som sker i levern, men samtliga celler behöver använda CoA för att metabolisera de bildade ketonkropparna, och behovet av CoA ökar under ketogenes, så syntesen av CoA ökar även den. Och denna ytterligare syntes av CoA frisätter även protoner, vilket i princip sker i samtliga celler som använder ketonkroppar och i.o.m. att det är så många celler så blir det en hel del protoner i kroppen som enhet.

Sedan kan även pH påverkas pH av kofaktorernas inbördes koncentrationer, samt hydrolys av PPi som frisätts i samband med att ATP används.

Så det frigörs mycket mer protoner. Men det inte är ett problem när omställningen sker långsamt, som vid svält eller lågkolhydratkost, för då använder kroppen bikarbonatbufferten eller urinavgång som ett sätt att bli av med surheten.

Hej!

Stort tack för ett utförligt och bra svar! Det både kompletterar och bekräftar min världsbild. Vätejonerna är mycket riktigt ett resultat av kovalent modifiering, från hydrolysreaktionerna i aktiveringen och betaoxidationen. Jag ser inte hur de ska kunna vara ett resultat av dissociation av syrorna i citronsyracykeln.

Åter till ketonerna. Hur allmänt accepterat är det att ketonerna i sig INTE är surgörande? Det tycks vara den förklaring som lärs ut på universitet och i de grundläggande böcker i biokemi jag slagit i. Finns det någon som publicerat något intressant på ämnet?

Nilsan skrev:

Hej!

Stort tack för ett utförligt och bra svar! Det både kompletterar och bekräftar min världsbild. Vätejonerna är mycket riktigt ett resultat av kovalent modifiering, från hydrolysreaktionerna i aktiveringen och betaoxidationen. Jag ser inte hur de ska kunna vara ett resultat av dissociation av syrorna i citronsyracykeln.

För all del, kul att det hjälpte!

Syra/baskemin för syrorna (och baserna) inom metabolismen sker hela tiden, och ämnenas laddningar blir efter deras pKa och pH i den miljön de befinner sig i. Det varierar lite hur ämnena beskrivs, men ofta är det syraformen som nämns, trots att det är protolysprodukten (den korresponderande basen/anjonen) är mer sannolik att stöta på.

Åter till ketonerna. Hur allmänt accepterat är det att ketonerna i sig INTE är surgörande? Det tycks vara den förklaring som lärs ut på universitet och i de grundläggande böcker i biokemi jag slagit i. Finns det någon som publicerat något intressant på ämnet?

Ja det är olyckligt att beskrivningen "ketoner är surgörande" används, när det inte förtydligas som t.ex. "metabolismen av fettsyror till ketoner är surgörande", vilket i vissa fall (f.f.a. diabetes mellitus typ 1) kan leda till tillståndet ketoacidos.

För att börja resonera om sådana sammanhang under t.ex. en biokemikurs behöver studenterna/läsarna vara så pass med i delarna att de kan uppskatta hur delarna interagerar. Och att sedan överföra detta till ett medicinskt sammanhang med ketoacidos, är det ytterligare ett steg - så jag tror ofta att författarna förenklar det. Det gäller nog även för mer grundläggande och "introducerande" böckerna, som används för att introducera koncepten snarare än detaljerna. Det kan mycket väl vara så att föreläsare nämner denna koppling under en föreläsning, eller att det dyker upp senare. Men för att få en förståelse för orsakerna bakom ketoacidos kanske det räcker med att "bildningen av ketonkroppar är surgörande" ?

Det finns artiklar publicerade om detta. Testa att söka med en lite spetsigare formulering som "ketoacidosis metabolism steps causing acidification" kanske med eller utan "diabetes mellitus". Det borde funka med google, annars kan du testa med google scholar. Eller pubmed, med då kan du behöva slå på filtrering för "review", annars blir det nog för mycket träffar.